Zastosowanie konopi  w leczeniu migren oraz bóli przewlekłych.

Ze względu na ilośc badań potwierdzających skuteczność kannabinoidów w leczeniu bólu, w 2014 roku Kanadyjskie Towarzysto Bólu (Canadian Pain Society) wydało oświadczenie, w którym zaleca się kannabinoidy jako terapię trzeciego poziomu w przypadku przewlekłego bólu neuropatycznego[5].

Konopie – naturalne analgetyki

Żyjemy w czasach, w których świadomość ludzi na temat wszechstronnego, dobroczynnego działania konopi rośnie, co wiąże się z częstszym stosowaniem różnego rodzaju preparatów konopnych, czy to w formie suszy CBD, olejków CBD, czy np. kapsułek i kosmetyków. Na ten moment istnieje już wiele badań naukowych potwierdzających terapeutyczne właściwości związków pozyskanych z konopi.

Badania dotyczą m.in. takich kannabinoidów jak CBD, CBG, THC, a także ich form kwasowych CBDA, CBGA, THCA. Oprócz kannabinoidów nie rzadko obiektem badań są również terpeny konopne czyli organiczne związki chemiczne, które odpowiadają m.in. za zapach poszczególnych odmian oraz fenotypów konopi siewnych.

Flawonoidy, to kolejna grupa związków, która występuje, tak jak w każdej innej roślinie, również w konopiach. Flawonoidy odpowiadają za kolor rośliny, ale również za jej smak czy zapach. Od dawna wykorzystywane są w medycynie, oraz przemyśle kosmetycznym, m.in. ze względu na właściwości antyoksydacyjne oraz przeciwzapalne. To wszystko i wiele więcej znajduje się w tych wyjątkowych roślinach, jakimi są konopie zarówno te indyjskie zwane marihuaną, jak i konopie włókniste.

Wiele osób zdaje sobie sprawę, że w przypadku poważnych chorób tj. jaskra, nowotwory, choroba Parkinsona, padaczka lekooporna, konopie są bardzo pomocne i nierzadko wykorzystywane podczas terapii, a ich dobroczynne właściwości zostały potwierdzone licznymi badaniami. Mniejsza część osób zdaje sobie jednak sprawę, że w Polsce możliwe jest otrzymanie recepty na marihuanę medyczną, czyli tzw. indyjską, zawierającą dużą ilość psychoaktywnego THC (tetrahydrokannabinolu) właśnie w celach terapeutycznych. Marihuana to roślina, która według nas powinna zastąpić większość chemicznych środków i leków, stosowanych także przy mniej poważnych, lecz uciążliwych schorzeniach. Mimo ogólnodostępnych preparatów konopnych opierających się na kannabidiolu CBD, który wykazuje również mnóstwo właściwości zdrowotnych, wierzymy, że uda nam się doczekać czasów, w których każdy Polak będzie miał pełną wolność w stosowaniu wszelkich konopi siewnych, również tych z większą zawartością THC.  Zależy nam na tym, aby jak najwięcej osób poznało ogromny potencjał tej rośliny, co będzie możliwe jedynie poprzez edukację i przedstawianie faktów. W tym wpisie skupimy się na problemie, który dotyka znaczną liczbę osób, czyli na różnego rodzaju bólach m.in. głowy oraz tzw. migrenach. Co na temat dobroczynnych właściwości konopi w przypadku bóli oraz migren mówią dotychczasowe badania? Jakie związki zawarte w konopiach wykazują właściwości przeciwbólowe? Jakie preparaty konopne będą najlepsze na migreny i bóle głowy?

Skuteczność związków pozyskanych z konopi w eliminowaniu bóli oraz ataków migren.

Bole głowy, oraz migreny, to utrapienie wielu ludzi w obecnych czasach. Wiele osób nie znajduje rozwiązania, które na stałe pomogłoby pozbyć się uciążliwego problemu, przez co regularnie faszerują się chemicznymi środkami przeciwbólowymi, które nie są obojętne dla naszego organizmu. Jak w tym przypadku mogą pomóc konopie i co w tym temacie mówi nauka, czyli dotychczas przeprowadzone badania medyczne?

Migreny – problem ok. 15 % ludzi na świecie

Obecne leczenie migreny opiera się głównie na terapii profilaktycznej m.in. z wykorzystaniem leków przeciwpadaczkowych, przeciwdepresyjnych i przeciwnadciśnieniowych.[1] W przypadku ostrych  migren stosowane są silniejsze, specyficzne leki tj. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz tryptany. Tryptany to jedna z podstawowych i najczęściej stosowanych grup leków hamujących napady migreny i związany z nimi ból głowy [2]. Jak się okazuje – szału nie ma. W przeprowadzonych badaniach aż 25% pacjentów nie reaguje w ogóle na tryptany. Jedna trzecia pacjentów przyjmujących tryptan jest bez bólu zaledwie przez 2 godziny, a tylko 17% -25% pozostaje bez bólu przez 24 godziny[3,4]. Znalezienie skutecznego preparatu w leczeniu migreny, wydaje się więc konieczne.

Istnieją badania, w których zostało wykazane, że kannabinoidy działają w obrębie szlaków migreny i bólu w organizmie człowieka, w tym również w szlaku, w którym biorą udział tryptany.

Amerykańskie Akademie Nauk, Inżynierii oraz Medycyny (The US National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine) opublikowały oświadczenie, że stosowanie konopi w przypadku leczenia bólu jest podparte dobrze kontrolowanymi badaniami klinicznymi oraz, że istnieją istotne dowody na to, że marihuana jest skutecznym sposobem leczenia przewlekłego bólu u dorosłych[6].

Układ endokannabinoidowy

Pracę układu endokannabinoidowego (EKAN) krótko omówiliśmy w tym wpisie: czytaj więcej, obejmuje on centralny oraz obwodowy układ nerwowy. Jak wiadomo układ EKAN  odgrywa znaczną rolę w regulacji procesów fizjologicznych zachodzących w prawie każdym układzie narządów. Jest on również zaangażowany w procesy związane ze stanami zapalnymi oraz z bólem.

Receptory endokannabinoidowe CB1

Receptory CB1 układu EKAN znajdują się głównie w presynapsach włókien obwodowego i centralnego układu nerwowego, ale w znacznej ilości znajdują się także na tzw. anatomicznych ścieżkach bólu m.in. :

• w istocie szarej okołowodociągowej (PAG) – substancja szara śródmózgowia otaczająca wodociąg mózgu. Pełni funkcję modulowania bólu,[7]
• w rdzeniu brzuszno-bocznym przedniego odcinka kręgosłupa,
• w neuronach wewnętrznych kręgosłupa,
• w nocyreceptorach, czyli receptorach bólu,
• w innych obszarach mózgu, takich jak: ciało migdałowate, kora mózgowa, hipokamp, oraz ​​w istocie czarnej, w której większość neuronów, to hamujące neurony GABA-ergiczne (Te neurony uwalniają hamujący neuroprzekaźnik – kwas gamma-aminomasłowy – GABA, który odpowiada za spokój i relaks) [6].

Receptory endokannabinoidowe CB2

Receptory CB2 są skoncentrowane głównie w tkankach obwodowych i komórkach odpornościowych, gdzie wpływają na uwalnianie cytokin, chemokin i migracji komórek, w tym neutrofili i makrofagów, oraz w mniejszym stopniu w układzie nerwowym. Można je znaleźć w niższych stężeniach w niektórych regionach mózgu, w tym w PAG i niektórych subpopulacjach neuronalnych astrocytów, mikrogleju i oligodendrocytów. [38,39] Receptory CB2 mogą również przyczyniać się do łagodzenia bólu poprzez modulację uwalniania dopaminy [40].

Rola kannabinoidów w leczeniu migren, bóli głowy – Badania

Istnieje wiele badań, oraz artykułów naukowych potwierdzających skuteczność konopi, a konkretnie kannabinoidów konopnych w leczeniu bóli głowy, migren [9-12], migren przewlekłych [13,14,15,1,], bóli głowy spowodowanych nadużywaniem leków,  a także klasterowych bóli głowy. [1]

W jednym z badań prospektywnych, którego wyniki przedstawione zostały na III Kongresie Europejskiej Akademii Neurologii (EAN) w Amsterdamie w czerwcu 2017 [16] badano działanie kannabinoidów w profilaktycznym oraz w doraźnym leczeniu zarówno migren przewlekłych jak i w przypadku klasterowego bólu głowy.

Klasterowy ból głowy – rodzaj pierwotnego bólu głowy, który występuje znacznie rzadziej niż migrena lub bóle głowy typu napięciowego, jednak dokładna częstość jego występowania nie jest znana. W wielu przypadkach pozostaje nierozpoznany.[17]

W przytaczanym badaniu pacjentom podawano dwa związki – jeden zawierał 19% THC, a drugi zawierał kombinację 0,4% THC + 9% CBD. W Badaniu wzięło udział 48 ochotników cierpiących na przewlekłą migrenę. W pierwszej fazie badania dobrano odpowiednią dawkę. Poniżej 100mg nie dawało skuteczności, natomiast dawki doustne powyżej 200mg podawane podczas ostrych ataków migreny zmniejszały intensywność bólu aż o 55%.

W drugiej fazie badania wykorzystano dobraną w 1 fazie dawkę kannabinoidów. W badaniu wzięło udział 79 pacjentów z przewlekłą migreną, których losowo podzielono na grupy, Pierwsza grupa leczona była profilaktycznie przez 3 miesiące amitryptyliną (lekiem psychotropowym) 25 mg dziennie, a druga 200mg roztworu 0,4% THC + 9% CBD rozpuszczonego w 200ml emulsji tłuszczowej.

Pacjentów z przewlekłym klasterowym bólem głowy (n = 48) losowo przydzielono do 1 miesiąca leczenia profilaktycznego werapamilem 480 mg na dobę lub THC + CBD 200 mg dziennie w 200 ml 50% emulsji tłuszczowej. W przypadku ostrych napadów bólu, podawano dodatkowe dawki THC + CBD, maksymalnie 200g.

U pacjentów z migreną profilaktyka THC + CBD 200 mg doprowadziła do 40,4% poprawy w porównaniu z 40,1% w przypadku amitryptyliny. W klasterowym bólu głowy u pacjentów profilaktyka THC + CBD 200 mg przyniosła minimalne korzyści. Dodatkowe podanie THC + CBD 200 mg podczas ostrych ataków zmniejszyło intensywność bólu u pacjentów z migreną o 43,5%. Ten sam wynik zaobserwowano u pacjentów z klasterowym bólem głowy, ale tylko jeśli mieli historię migreny w dzieciństwie. U pacjentów z klasterowym bólem głowy bez wcześniejszej historii migreny dziecięcej, dodatkowe leczenie THC-CBD 200 mg nie dało wyraźnej poprawy w terapii doraźnej.

Badane dawki kannabinoidów okazały się być skuteczne w przypadku osób cierpiących na migreny, nieskuteczne w przypadku osób cierpiących na klasterowe bóle głowy. Skuteczność jest niewiele większa w porównaniu ze skutecznością leku psychotropowego. Tak czy inaczej na korzyść kannabinoidów konopnych przemawia ich 100% naturalne pochodzenie.

Kolejne badanie to badanie retrospektywne, czyli tak naprawdę analiza danych zebranych w przeszłości. W tym badaniu analizowano efekty stosowania konopi indyjskich w leczeniu migreny. Wyniki są całkiem obiecujące.[18] Zebrano dane na temat stanu pacjentów – 121 dorosłych osób leczonych w dwóch klinikach leczących medyczną marihuaną w Kolorado. Każdy z tej grupy leczony był  na migrenę doraźnie lub zapobiegawczo właśnie marihuaną. Było 7 pacjentów korzystających tylko z codziennej profilaktyki, 4 pacjentów korzystających tylko z leczenia doraźnego i 110 pacjentów korzystających zarówno z leczenia doraźnego, jak i zapobiegawczego. Wartością, którą porównywano, była średnia liczba migren miesięcznie. Średnia liczba migren miesięcznie spadła z 10,4 do 4,6. Ogółem 103 (85,1%) pacjentów zgłaszało spadek częstości migren na miesiąc, 15-stu (12,4%) zgłosiło taką samą liczbę migren miesięcznie, a trzy osoby (2,5%) miały wzrost liczby migren w miesiącu.

Wyniki tego badania zwracają uwagę na to, jak ważne jest indywidualne podejście do pacjenta. Były 3 osoby, którym, można powiedzieć, że marihuana zaszkodziła, ale aż 110 osób pozbyło się ponad połowy dotychczasowych ataków migren!  Nie jest natomiast powiedzianie, że inne dawki, lub inne odmiany marihuany nie pomogłyby również tym trzem osobom. Te wyniki pokazują jak ważne jest indywidualne podejście do pacjenta, oraz indywidualne dobranie odpowiedniego preparatu konopnego na konkretne problemy i schorzenia.

W jaki sposób kannabinoidy mogą pomóc przy migrenie i innych bólach?

THC – działanie przeciwbólowe

• THC zmniejsza odpowiedź Receptora NMDA, (receptor N-metylo-D-asparaginowy) o 30-40% z towarzyszącym antyoksydacyjnym działaniem neuroprotekcyjnym. [19,20,21] Przy czym mechanizmy NMDA odgrywają znaczącą rolę we wtórnej i trzeciorzędowej hiperalgezji ( tj. wzroście odpowiedzi na stymulację[22]) w przewlekłych zespołach bólowych, takich jak: fibromialgia i przewlekła migrena.[23]
• Hamuje aktywność CGRP [24], Peptyd CGRP uważany jest za główny mediator reakcji bólowej. Wykazano, że może on aktywować neurony czuciowe, przez co bezpośrednio reguluje reakcje bólowe m.in. podczas napadów migreny. W związku z tym trwają badania mające na celu opracowanie skutecznych leków blokujących jego działanie lub obniżających jego stężenie. [25]

• Blokuje tzw. przeczulicę bólową wywołaną kapsaicyną. [26]

• Zmniejsza wychwyt zwrotny serotoniny – 5HT co przekłada się na wzrost jej stężenia, przy czym niski poziom serotoniny może wpływać na zwiększoną wrażliwość na ból. [27] Zwiększa mózgową produkcję 5HT i hamuje uwalnianie 5HT z płytek krwi. Wszystkie te mechanizmy z pewnością mogą wpływać na szlaki migrenowe w części trójdzielno-naczyniowej.[28-31]

• Dokanałowe i dokomorowe podanie THC wywołuje analgezję (działanie przeciwbólowe) podobną do opioidów. Stosowanie opiodów może natomiast wywoływać szereg niepożądanych działań ze strony ośrodkowego układu nerwowego. [32]
• THC stymuluje również produkcję beta-endorfin przy czym endorfiny łączą się z receptorami opiatowymi (są ich antagonistami), tym samym zmniejszają odczuwanie bóli.
• THC zwiększa poziom mRNA proenkefaliny [34], (prekursora do tworzenia enkefalin) w regionach pnia mózgu, przy czym Enkefaliny działają jako endogenne ligandy receptorów opioidowych[33], więc biorą udział w przetwarzaniu bólu.

Istnieje wiele badań w różnych przewlekłych zespołach bólowych wykazujących korzyści różnych ilości THC dostarczonego do organizmu poprzez palenie lub waporyzowanie suszu marihuany [1]  Niestety procent innych kannabinoidów, w tym CBD i innych ważnych związków, takich jak terpeny i flawonoidy najczęściej nie jest określany.  Dlatego nie można jednoznacznie stwierdzić, czy te wyniki badań wynikają z samego działania THC, czy właśnie z działania synergistycznego również innych niezdefiniowanych kannabinoidów, terpenów czy flawonoidów konopnych.

CBD – działanie przeciwbólowe

• Hamuje wychwyt Ananamidu (AEA) oraz jego metabolizowanie w organizmie – dzięki czemu poziom Ananamidu jest większy, przy czym wykazano, że obecność Ananamidu- naturalnego kannabinoidu występującego w organizmie człowieka, związana jest ze zmniejszeniem poziomu bólu. [35]
• Działa jako agonista* TRPV1**, podobnie jak kapsaicyna, chociaż bez towarzyszących jej szkodliwych skutków ubocznych.
• Działa jako pozytywny allosteryczny modulator glicyny α1 i α1β [36]. Zasugerowano, że odgrywa to rolę w chorobach przewlekłych bóli po przebytych zapaleniach oraz urazach nerwów, ponieważ sama glicyna hamuje postsynaptyczny neuroprzekaźnik w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego.
• CBD działa jako ligand receptora opioidowego μ i dodatni allosteryczny modulator receptorów opioidowych μ i δ co sugeruje, że może wzmacniać działanie opiatów, które m.in. podwyższają granicę bólu. [37]

Wśród badań nie ma jednak takiego, które oceniało czyste CBD w leczeniu bólu przewlekłego lub zaburzeń związanych z bólami głowy. Podobnie jak w przypadku THC, na ogólnie działanie pozytywne mogły wpływać również inne kannabinoidy oraz związki fitochemiczne zawarte w konopiach.

TERPENY – działanie przeciwbólowe

Terpeny i terpenoidy są głównymi składnikami roślin. Konopie zawierają do 200 różnych terpenów. Terpeny wykazują samodzielne działanie terapeutyczne, ale również działają synergistycznie z kannabinoidami konopnymi. Mogą one wpływać na wiązanie THC z receptorami CB1, a także mogą same oddziaływać z innymi receptorami w organizmie, których działanie wykazuje reakcje przeciwbólowe. [1] Do najczęściej występujących terpenów w konopiach, które wykazują działanie przeciwbólowe należą m.in:

• β-kariofilen – występuje w cynamonie, goździkach, czarnym pieprzu, oregano, bazylii, rozmarynie i chmielu. Ma działanie przeciwbólowe w bólach zapalnych i neuropatycznych, [41]
• mircen – często występuje w aromatycznych ziołach, takich jak bazylia, liście laurowe, trawa cytrynowa, dziki tymianek, pietruszka, owoce tropikalne takie jak mango oraz chmiel. Ma silne właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwlękowe [42]
• linalol – występuje w wielu przyprawach i kwiatach, w tym w lawendzie, cytrusach, kolendrze, palisandrze i brzozie. Wykazuje właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe, przeciwbólowo poprzez aktywację układów opioidergicznych i cholinergicznych,[43]
• limonen – znajduje się w skórkach wszystkich owoców cytrusowych. Jest to drugi najczęściej występujący w przyrodzie terpenoid.[1] Jest stosowany w wielu domowych środkach czyszczących, perfumach i żywności. Badania wykazały jego przeciwbólowe właściwości. [44]
• terpineol znajduje się w sosnach, bzie, eukaliptusie i kwiatach lipy. Powszechnie stosowany w mydle, perfumach i kosmetyce. Również wykazano jego właściwości przeciwbólowe, ale także przeciwzapalne i przeciwutleniające.[1]

  

Niektóre ze zgłaszanych korzyści przypisywanych poszczególnym terpenom pochodzą z badań oceniających całe olejki eteryczne lub rośliny, w których może występować określony terpen. Należy wziąć pod uwagę fakt, że wykazane działania terpenów mogły być zależne również od obecności innych fitozwiązków w badanych olejkach, czy ekstraktach.

Dlaczego jeden olejek CBD na pomaga, a inny nie??

Poszczególne szczepy konopi siewnych, w tym konopi indyjskich i włóknistych różnią się składem, ale przede wszystkim proporcjami zawartych w nich kannabinoidów, terepenów, flawonoidów i innych fitozwiązków. Za wszelkie skutecznie oddziaływania tych roślin na organizm człowieka ma wpływ  w głównej mierze działanie synergistyczne zawartych w niej związków. Stąd mogą wynikać różnice jakie odczuwają pacjenci korzystający z profilaktycznego oraz doraźnego stosowania olejków CBD, suszu CBD lub Medycznej marihuany w różnej formie, od różnych producentów.

Jednym z dowodów na to, że to właśnie synergistyczne działanie obecnych w konopiach związków ma największe znaczenie, jest fakt, że konopie sativa i indica, które mają zbliżone proporcje głównych kannabinoidów: THC i CBD, wywołują inne efekty. Związane jest to z różnicą w zawartości pozostałych kannabinoidów, terpenów i innych związków roślinnych. Istnieje badanie, w którym wykazano, że w przypadku migren i bólów głowy najbardziej skuteczne okazywały się szczepy hybrydowe indica/sativa, które charakteryzował wysoki poziom THC / THCA, Niski poziom CBDA / CBD, oraz w których dominowały terpeny  β-kariofilen oraz β-mircen [1].

Podsumujmy!

Konopie to niezwykłe rośliny, które posiadają szereg substancji, mających korzystny wpływ na organizm człowieka. Istnieje coraz więcej dowodów na korzyści terapeutyczne kannabinoidów konopnych w przypadku wielu chorób i uciążliwych dolegliwości takich jak bóle przewlekłe, migreny i bóle głowy, jednak nie ma dokładnie opracowanych składów preparatów najodpowiedniejszych w leczeniu konkretnych schorzeń. Jak widać niezbędne jest pogłębianie wiedzy na temat konopi oraz związków w nich zawartych. Ważne jest odpowiednie dobranie proporcji poszczególnych kannabinoidów oraz pozostałych fitochemikaliów konopnych, oraz odpowiednie dobranie dawki w leczeniu różnych schorzeń.

To co przemawia na korzyść konopi w zestawieniu z dostępnymi środkami przeciwbólowymi, to to, że są one naturalne. Aby zastąpić chemiczne leki wystarczy rozsądnie podejść do tematu, oraz powoli obserwować reakcję organizmu na różne dawki kannabinoidów. Warto również być pod opieką specjalistów  i terapeutów konopnych, którzy mają wiedzę na temat objawów stosowania zbyt dużej lub zbyt małej dawki.

Na ten moment każdy ma możliwość korzystania z olejków, suszy, czy innych preparatów pozyskanych z konopi włóknistych. W tych preparatach zawartość THC jest poniżej 0,2 %. W badaniach jednak wielokrotnie okazywało się, że większa zawartość THC w połączeniu z CBD daje jeszcze lepsze efekty terapeutyczne, m.in. w przypadku działania na migreny i bóle głowy. Z naszej strony śmiało polecamy wizytę u lekarzy, którzy znają się na konopiach i nie boją się wykorzystać swoich praw do tego by przepisać receptę na marihuanę medyczną również pacjentom borykającym się z bólami migrenowymi.

*  AGONISTA łączy się z receptorem i powodująca reakcję w komórce. Jest przeciwieństwem antagonisty, który łącząc się z receptorem, blokuje go bez wywoływania reakcji.

** TRPV1 jest również nazywany receptorem kapsaicyny, która jest pikantną substancją występującą w papryczkach chili. Receptor znajduje się we włóknach nerwów czuciowych i komórkach nieneuronalnych, na przykład w komórkach śródbłonka naczyniowego i mięśni gładkich. Uważa się, że działa jako integrator różnych bodźców fizycznych i chemicznych, które zapewniają ciepło i ból

1. Baron EP. Medicinal Properties of Cannabinoids, Terpenes, and Flavonoids in Cannabis, and Benefits in Migraine, Headache, and Pain: An Update on Current Evidence and Cannabis Science. 2018 Jul;58(7):1139-1186. doi: 10.1111/head.13345. PMID: 30152161.

2. https://www.abcmigrena.pl/dorazne-leczenie-migreny

3. Ferrari MD, Goadsby PJ, Roon KI, Lipton RB. Triptans (serotonin, 5-HT1B/1D agonists) in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia. 2002;22:633-658.

4. Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Oral triptans (serotonin 5-HT(1B/1D) agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. 2001;358:1668-1675.

5. Moulin D, Boulanger A, Clark AJ, Canadian Pain Society, et al. Pharmacological management of chronic neuropathic pain: revised consensus statement from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag. 2014;19:328-335.

6. Committee of the Health Effects of Marijuana: An Evidence Review and Research Agenda. The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids. The Current State of Evidence and Recommendations for Research. Washington, DC: The National Academies Press; 2017.

7. https://pl.wikipedia.org/wiki/Istota_szara_oko%C5%82owodoci%C4%85gowa

8. https://en.wikipedia.org/wiki/Pars_reticulata

9. Noyes R, Jr, Baram DA. Cannabis analgesia. Compr Psychiatry. 1974;15:531-535.

10. Schnelle M, Grotenhermen F, Reif M, Gorter RW. Results of a standardized survey on the medical use of cannabis products in the German-speaking area. Forsch Komplementarmed. 1999;6:28-36.

11. Mackenzie S. Remarks on the value of Indian hemp in the treatment of a certain type of headache. Br Med J. 1887;1:97-98.

12. Nunberg H, Kilmer B, Pacula RL, Burgdorf J. An analysis of applicants presenting to a medical marijuana specialty practice in California. J Drug Policy Anal. 2011;4. www.ncbi.nlm.nih.

13. Russo E. Hemp for headache: an in-depth historical and scientific review of cannabis in migraine treatment. J Cannabis Ther. 2001;1:21-92.

14. Russo E. Cannabis for migraine treatment: the once and future prescription? An historical and scientific review. Pain. 1998;76:3-8.

15. Greco R, Gasperi V, Maccarrone M, Tassorelli C. The endocannabinoid system and migraine. Exp Neurol. 2010;224:85-

16. Nicolodi M, Sandoval V, Terrine A, Therapeutic use of cannabinoids – Dose Finding, Effects, and Pilot Data of Effects in Chronic Migraine and Cluster Headache. Abstract presentation at 3rd Congress of the European Academy of Neurology (EAN), Amsterdam, 6/24/17

17. https://pl.wikipedia.org/wiki/Klasterowy_b%C3%B3l_g%C5%82owy

18. Rhyne DN, Anderson SL, Gedde M, Borgelt LM. Effects of medical marijuana on migraine headache frequency in an adult population. 2016;36:505-510.

19. Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D. Cannabidiol and (-)Delta9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:8268-8273.

20. Hampson AJ, Bornheim LM, Scanziani M, et al. Dual effects of anandamide on NMDA receptor-mediated responses and neurotransmission. J Neurochem.

21. Hampson AJ, Grimaldi M, Lolic M, Wink D, Rosenthal R, Axelrod J. Neuroprotective antioxidants from marijuana. Ann N Y Acad Sci. 2000;899:274-282.

22. https://www.praktycznastomatologia.pl/artykul/bol-i-jego-leczenie-w-praktyce-lekarza-dentysty-2

23. Nicolodi M, Volpe AR, Sicuteri F. Fibromyalgia and headache. Failure of serotonergic analgesia and N-methyl-D-aspartatemediated neuronal plasticity: their common clues. Cephalalgia. 1998;18: 41-44.

24. Wilkinson JD, Kendall DA, Ralevic V, Delta 9‐tetrahydrocannabinol inhibits electrically‐evoked CGRP release and capsaicin‐ sensitive sensory neurogenic vasodilatation in the rat mesenteric arterial bed. Br J Pharmacol 2007;152(5):709-716.

25. Znaczenie CGRP w patogenezie i leczeniu migrenyOlga Kuzawińska1, Krzysztof Lis1, Grzegorz , Medical University of Warsaw, Department of Experimental and Clinical Pharmacology

26. Li J, Daughters RS, Bullis C, et al. The cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 mesylate blocks the development of hyperalgesia produced by capsaicin in rats. Pain. 1999;81:25-33.

27. https://pl.wikipedia.org/wiki/Serotonina

28. Russo E. Cannabis for migraine treatment: the once and future prescription? An historical and scientific review. Pain. 1998;76:3-8.

29. Akerman S, Holland PR, Lasalandra MP, Goadsby PJ. Endocannabinoids in the brainstem modulate dural trigeminovascular nociceptive traffic via CB1 and “triptan” receptors: implications in migraine. J Neurosci. 2013;33:14869-14877.

30. Akerman S, Holland PR, Goadsby PJ. Cannabinoid (CB1) receptor activation inhibits trigeminovascular neurons. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320:64-71.

31. Russo EB. Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Ther Clin Risk Manag. 2008;4: 245-259.

32. Manzanares J, Julian M, Carrascosa A. Role of the cannabinoid system in pain control and therapeutic implications for the management of acute and chronic pain episodes. Curr Neuropharmacol. 2006;4:239-257.

33. POTENCJALNE ZASTOSOWANIE ENKEFALIN W DIAGNOSTYCE I TERAPII RÓŻNYCH CHORÓB Małgorzata Sobocińska*, Elżbieta Kamysz

34. Cichewicz DL. Synergistic interactions between cannabinoid and opioid analgesics. Life Sci. 2004;74:1317-1324.

35. https://bolczasopismo.pl/api/files/view/52013.pdf

36. Ahrens J, Demir R, Leuwer M, et al. The nonpsychotropic cannabinoid cannabidiol modulates and directly activates alpha-1 and alpha-1-Beta glycine receptor function. Pharmacology. 2009;83:217-222.

37. Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008;153:199-215.

38. Mackie K. Signaling via CNS cannabinoid receptors. Mol Cell Endocrinol. 2008;286:S60-S65.

39.  Klein TW, Cabral GA. Cannabinoid-induced immune suppression and modulation of antigen-presenting cells. J Neuroimmune Pharmacol. 2006;1:50-64.

40. Zhang HY, Gao M, Liu QR, et al. Cannabinoid CB2 receptors modulate midbrain dopamine neuronal activity and dopamine-related behavior in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:E5007-E5015.

41.  Klauke AL, Racz I, Pradier B, et al. The cannabinoid CB(2) receptor-selective phytocannabinoid beta-caryophyllene exerts analgesic effects in mouse models of inflammatory and neuropathic pain. EurNeuropsychopharmacol. 2014;24:608-620

42. Lorenzetti BB, Souza GE, Sarti SJ, Santos Filho D, Ferreira SH. Myrcene mimics the peripheral analgesic activity of lemongrass tea. J Ethnopharmacol. 1991;34:43-48.

43. Peana AT, D’Aquila PS, Chessa ML, Moretti MD, Serra G, Pippia P. (-)-Linalool produces antinociception in two experimental models of pain. Eur J Pharmacol. 2003;460:37-41.

44. Piccinelli AC, Santos JA, Konkiewitz EC, et al. Antihyperalgesic and antidepressive actions of (R)-(+)-limonene, alpha-phellandrene, and essential oil from Schinus terebinthifolius fruits in a
    neuropathic pain model. Nutr Neurosci. 2015;18:217-224.